Bezvoljni Wade Wilson muči se u civilnom životu. Dani kada je bio moralno fleksibilan plaćenik, Deadpool, su iza njega. Kada se njegov svijet suoči s egzistencijalnom prijetnjom, Wade se mora nevoljko ponovno obući, uz još nevoljkijeg... nevoljnijeg? Najnevoljnijeg? Mora uvjeriti nevoljkog...
Priča se odvija u New Bedfordu, najvećoj komercijalnoj ribarskoj luci u Sjedinjenim Državama. Dva brata, Tom i Charlie, krenuli su svatko svojim putem, no jednog ljeta sudbina ih ponovno spaja. Uslijed očajnih okolnosti, braća su prisiljena sklopiti dogovor s bostonskim kriminalnim sindikatom....
Leo Maxwell, nekada slavljeni redatelj s kreativnom blokadom i financijskim problemima, očajnički želi povratak na scenu. Neočekivana prilika mu se pruži kada studio njegove bivše supruge, Ellie, ponudi mu režiju velikog holivudskog filma. Ironično, Ellie je sada zaručena za šefa studija....
Prošlo je nekoliko mjeseci otkako su mutanti zaustavili Williama Strykera, ali su to platili gubitkom Jean Gray, s čime se Scott nikako ne može pomiriti. Odlazi na mjesto na kojem ju je izgubio i ona se pojavi pred njim. Sukobi ljudi i mutanata, koji dosežu kritičnu točku, mogli bi uskoro...
Nakon međusobne borbe u prvom filmu, mutantski neprijatelji profesor Xavier i Magneto moraju se udružiti da nađu mutanta ubojicu koji je pokušao smaknuti predsjednika dok Mutantsku akademiju napadaju oružane snage.
